现阶段，，， ，，难溶性药物（BCSⅡ和BCSⅣ类）的开发越来越多，，， ，，提高药物的消融度是制剂研发中的一个要害问题，，， ，，增添难溶性药物消融度的要领有许多种，，， ，，例如成盐、合成水溶性前药、微粉化、共研末、固体疏散体手艺、纳米晶手艺、自乳化等等。。。。。其中成盐是最常见的解决计划，，， ，，能够有用的提高药物的溶出度和消融速率。。。。。可是由于所成的盐常为强酸弱碱盐或强碱弱酸盐，，， ，，因此很容易爆发盐歧化，，， ，，且禁止易发明，，， ，，可能会引起产品的质量问题。。。。。例如被研究用于神经退行性疾病的马某来酸盐片剂，，， ，，在早期临床研究中，，， ，，没有迹象批注保存不稳固的情形，，， ，，可是在后期临床试验中，，， ，，虽然相关物质水平未增添，，， ，，可是片剂的效价随时间显著降低，，， ，，严重影响了质量问题。。。。。因此，，， ，，本文将从盐歧化征象先容、盐歧化爆发的缘故原由及镌汰盐歧化爆发的战略3个方面睁开讨论。。。。。
一、盐歧化征象
盐歧化通俗的讲，，， ，，就是高消融度的盐解离并回复为低消融度非离子形式的历程。。。。。由于通例的含量检测和有关物质检测经常难以发明盐歧化的爆发，，， ，，导致盐歧化成为影响盐型化合物药物质量的一个主要因素。。。。。
盐歧化爆发后，，， ，，对制剂的主要影响有：
①影响效价：一样平常而言，，， ，，盐型的溶出度大于游离碱，，， ，，爆发盐歧化后游离碱比重增大，，， ，，导致溶出度降低，，， ，，也有可能导致生物使用度降低。。。。。
②批次间差别大：制剂中的盐会差别水平的转变为游离态，，， ，，生产、处置惩罚、以及包装的要领缺乏以包管其纯度、质量、稳固性和生物使用度等。。。。�？？？赡芑岬贾律锸褂玫汀⑴沃洳畋鸫蟮任侍�。。。。。例如，，， ，，FDA2009年批准上市的普拉格雷盐酸盐，，， ，，片剂中的游离态含量可达42-87%，，， ，，且批次间差别大、生物使用度的差别。。。。。
③改变辅料功效：盐的歧化可能会改变辅料功效，，， ，，从而影响药物溶出。。。。。例如地拉夫定甲磺酸盐，，， ，，盐歧化爆发的游离甲磺酸会与交联羧甲基纤维素钠反应，，， ，，不但降低了溶出度，，， ，，还由于消耗了崩解剂交联羧甲基纤维素钠而影响了崩解功效，，， ，，导致该片剂在40°C/75% RH条件下存储一周后，，， ，，溶出度有显着的降低。。。。。
④影响物理性子：盐的歧化可能影响固体制剂的物理完整性。。。。。如一些药物的游离碱在室温下为油或蜡状。。。。。爆发盐歧化转变为游离碱后，，， ，，部分变为蜡状，，， ，，可能会影响片剂的硬度和崩解时间。。。。。
二、盐歧化爆发的缘故原由
纯的API由于自身的稳固性和外界情形的影响，，， ，，可能爆发解离。。。。。在制剂的历程中，，， ，，往往会涉及到一些条件相对强烈的单位操作，，， ，，如湿法制粒，，， ，，干法制粒，，， ，，干燥等，，， ，，同时又有辅料的作用，，， ，，盐更可能爆发歧化反应。。。。。盐歧化爆发的缘故原由分为自身因素和情形因素（图 1），，， ，，自身因素是因化合物自身性子导致该化合物更易爆发盐歧化，，， ，，是盐歧化爆发的基础因素。。。。。主要与①pKa、②pHmax、③盐、游离碱消融度的差别有关。。。。。�；；；；Ｇ樾我蛩刂饕ǜ闲纬傻膒H微情形、水分、温度、粒度和比外貌积等，，， ，，下面将以强碱弱酸盐为例先容这些因素是怎样导致盐歧化的。。。。。
图1 盐歧化爆发的缘故原由
1、自身因素
从弱碱盐化合物消融度随pH的转变图（图 2）可以看出，，， ，，随着pH减小，，， ，，游离碱向盐转化，，， ，，消融度逐渐升高，，， ，，当抵达某个pH值后，，， ，，所有化合物分子都成盐，，， ，，此时消融度抵达最高，，， ，，此时的pH即为pHmax。。。。。�；；；；Ｇ樾蝡H大于pHmax时，，， ，，盐将不可比例形成消融度较低的游离碱，，， ，，即爆发盐歧化。。。。。因此pHmax越大，，， ，，越禁止易爆发盐歧化，，， ，，pHmax越小，，， ，，越容易爆发盐歧化。。。。。
图2 弱碱盐化合物消融度随pH的转变图
别的，，， ，，（图 3）为pHmax的盘算公式，，， ，，从公式可以看出，，， ，，pHmax影响因素有两个，，， ，，一个是pKa一个是游离碱和盐消融度的比值。。。。。从公式我们还可以看出两点，，， ，，一是pHmax≤pKa，，， ，，因此pKa越小，，， ，，越容易爆发盐歧化。。。。。二是盐、游离碱消融度差别越大，，， ，，pHmax越小，，， ，，越容易爆发盐歧化，，， ，，可以通过吉布斯自由能诠释。。。。。
图3 pHmax的盘算公式
（图 4）是吉布斯自由能的公式，，， ，，从公式我们可以看出，，， ，，盐和游离碱之间的消融度差别较大的化合物的吉布斯自由能差别较大，，， ，，由盐转为游离碱也更容易爆发，，， ，，也就是盐歧化更容易爆发。。。。。
图4 吉布斯自由能公式
关于高盐和低游离碱消融度的化合物，，， ，，吉布斯自由能差别更大。。。。。因此，，， ，，在热力学上，，， ，，这些盐更容易爆发歧化。。。。。因此在选择成盐时，，， ，，消融度过高可能并纷歧定是一件好事。。。。。
对自身因素举行小结可以看出，，， ，，影响化合物是否会爆发盐歧化最直接的自身因素就是pHmax，，， ，，pKa和消融度的差别，，， ，，这些差别都可以通过pHmax来体现。。。。。
有学者(Merritt et al.,2013)绘制了一些研究化合物和已上市模子化合物的消融度和pKa曲线（图 5），，， ，，并绘制了虚线以显示比例失衡危害。。。。。界线线以上的化合物未显示任何歧化证据。。。。。展望pHmax较低的分子具有较高的歧化危害，，， ，，也就是左下象限中这些pKa较低且游离碱和盐消融度差别较高的分子。。。。。即当pHmax较小时，，， ，，更容易爆发盐歧化。。。。。
图5 一些化合物的消融度和pKa曲线
别的，，， ，，由于pHmax与pKa亲近相关，，， ，，有学者综述了203种市售化合物，，， ，，将其活性因素的pKa与成盐形式作图（图 6）。。。。。从图中视察到pKa小于4.6的弱碱性化合物没有一款成盐。。。。。作者得出结论，，， ，，pKa小于5的碱性化合物更难形成盐，，， ，，或者说盐不稳固的危害很大。。。。。别的作者还凭证pKa值将弱碱性药物分为三个区域。。。。。第一区(pKa 1-4)是弱碱歧化的高危害区，，， ，，首选游离形式，，， ，，第二区(pKa 4-8)需要评估弱碱盐的歧化趋势和生物使用度，，， ，，第三区(pKa 8-10)成盐对生物使用度的益处最小。。。。。
图6 203种市售化合物的pKa与成盐形式
2、情形因素
除了自身因素外，，， ，，情形因素对盐歧化的爆发也爆发了重大的影响
（1）辅料
辅料影响的实质照旧与pHmax有关。。。。。关于弱碱性药物的盐，，， ，，辅料可使吸附水层的微情形pH值高于pHmax值，，， ，，从而爆发盐歧化。。。。。
常见的三种导致盐歧化的辅料划分是硬脂酸镁、硬脂富马酸钠和交联羧甲基纤维素钠，，， ，，他们配合的特点是具有质子受体羧酸基团，，， ，，能够争取盐中的质子导致盐歧化，，， ，，一个例子是含有甲磺酸地拉韦啶和交联羧甲基纤维素钠以及其他辅料的片剂在40 ℃/75 %RH下贮存时，，， ，，辅料的羧酸钠与释放的甲磺酸反应，，， ，，形成羧酸，，， ，，加速了盐歧化的历程，，， ，，从而加剧了盐歧化。。。。。
（2）水分
影响盐歧化的第二个情形因素就是水分，，， ，，主要缘故原由有两个，，， ，，①水可以作为溶剂，，， ，，为化学反应提供平台。。。。。②晶体固体上保存的薄水层也会增进外貌迁徙率，，， ，，增进质子转移从而加速歧化反应。。。。。
（3）温度
温度的影响有两方面，，， ，，①温度可以影响理化性子并加速反应速率，，， ，，②温度升高时，，， ，，pKa和pHmax均会降低，，， ，，因此，，， ，，会增进盐歧化的爆发。。。。。
（4）其他因素
尚有一些其他因素也会加速盐歧化的爆发，，， ，，好比API粒度减小、增添外貌积将加速反应速率、盐酸盐的盐酸挥发等。。。。。
小结：
现在我们对盐歧化爆发的因素举行小结（图 7），，， ，，盐歧化爆发的因素主要分为自身因素和情形因素，，， ，，自身因素为基础因素，，， ，，主要有① pKa②pHmax③盐、游离碱消融度的差别，，， ，，这些参数可以通过pHmax来体现。。。。。�；；；；Ｇ樾我蛩赜懈息俑息谒症畚露娶芰６群捅韧饷不萜渌�，，， ，，这些因素大部分仍与pHmax有关。。。。。因此盐歧化中最需要关注的点为pHmax。。。。。
图7 盐歧化爆发的因素
三、镌汰盐歧化爆发的战略
相识了盐歧化爆发的缘故原由，，， ，，就可以做一些针对事情，，， ，，以镌汰盐歧化的爆发，，， ，，可以在以下四个角度镌汰盐歧化爆发（图 8）。。。。。
首先在成盐的选择上：在分子的pKa较低的情形下，，， ，，消融度较低的盐可能优于消融度较高的盐。。。。。盐选择的主要目的应该是找到足够消融的盐，，， ，，而不是最易溶的盐，，， ，，由于太过消融通常�；；；；；岬贾挛锢砗突Р晃裙绦�。。。。。
在制备工艺的选择上，，， ，，由于水分会增进弱碱盐歧化，，， ，，以是应该避开水性制粒，，， ，，降低含水量。。。。。
辅料选择上Ｆ孳启发致盐歧化的碱性辅料：硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠、硬脂富马酸钠，，， ，，尤其是硬脂酸镁，，， ，，最容易导致盐歧化的爆发。。。。。
降卑微情形pH：若降低pH至pHmax以下，，， ，，则可削弱盐歧化，，， ，，可以通过加入pH调理剂来实现：如草酸、酒石酸等有机酸。。。。。
若是能兼顾这些因素，，， ，，就可能制备盐歧化危害较小的制剂。。。。。
总结：
最后我们对盐歧化征象举行总结（图 9）：
盐歧化常爆发在弱酸盐和弱碱盐中，，， ，，最常见的是弱碱盐，，， ，，若API的盐型或制剂处方没有选好，，， ，，就可能造成产品批间差别大、效价损失、溶出缓慢、生物使用度降低等，，， ，，延缓研发进度或者造成上市后的损失。。。。。而盐歧化爆发的因素分为自身因素和情形因素，，， ，，这些因素中pKa和pHmax最为要害，，， ，，需要格外关注。。。。。若一个药物确定作为强酸弱碱盐时，，， ，，常见的镌汰盐歧化爆发的战略有①选择合适消融度的盐型，，， ，，②避开水性制粒，，， ，，③避启发致盐歧化的碱性辅料，，， ，，④降卑微情形pH。。。。。
图9 盐歧化征象总结
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